O papel do músculo na saúde e nas doenças – Parte 1/2

Introdução

A importância da massa, da força e da função metabólica dos músculos na performance de exercícios, bem como nas atividades do dia a dia nunca foi questionada. Porém, o músculo tem um papel central, menos reconhecido, no metabolismo protéico de todo o corpo, que é particularmente importante na resposta ao estresse. Além disso, várias evidências apontam para um papel do metabolismo alterado dos músculos na formação e, desta forma, na prevenção, de muitas condições patológicas comuns ou doenças crônicas.

Papel central das proteínas do músculo em todo o corpo

A manutenção da quantidade de proteína em certos tecidos e órgãos, como pele, cérebro, coração e fígado, é essencial para a sobrevivência. No estado pós-absortivo – quando as vias gastrintestinais estão vazias de nutrientes e a energia deve ser suprida pelas reservas do corpo -, esses tecidos e órgãos essenciais dependem de um fornecimento estável de aminoácidos via sangue para servir como precursores para a síntese de novas proteínas para equilibrar a taxa persistente de degradação protéica que ocorre em todos os tecidos.

Já foi reconhecido desde o início da década de sessenta que, na ausência de ingestão de nutrientes, os músculos servem como o principal reservatório para repor os aminoácidos necessários em outros tecidos (1-3). Em um estado de jejum, os aminoácidos do sangue não somente servem como precursores para a síntese de proteínas, mas também, como precursores para a gliconeogênese (formação de glicose) hepática (4). Consequentemente, a massa de proteína de tecidos e órgãos essenciais, bem como a concentração plasmática necessária de glicose, pode ser mantida relativamente constante apesar da ausência de ingestão de nutrientes, desde que a massa muscular seja adequada para fornecer os aminoácidos requeridos.

As demandas por aminoácidos na maioria dos órgãos e tecidos não varia de forma significante da alimentação ao estado pós-absortivo porque pouco excedente de proteína é acumulado. Além disso, a absorção hepática de aminoácidos gliconeogênicos decresce com a ingestão de nutrientes (5). Consequentemente, o primeiro destino dos aminoácidos ingeridos é a incorporação nas proteínas do músculo para encher as reservas de aminoácidos no estado de jejum. Sob condições normais, os ganhos musculares no estado após a alimentação equilibram a perda de proteínas musculares no estado pós-absortivo.

A capacidade da quebra das proteínas musculares em manter as concentrações plasmáticas de aminoácidos é notável, se houver massa muscular disponível. Por exemplo, indivíduos obesos (com bastante massa muscular) são capazes de manter concentrações normais de aminoácidos plasmáticos após 60 dias de jejum (6). Em contraste, a depleção da massa muscular é incompatível com a vida.

Por exemplo, existe uma forte associação entre a depleção da massa celular corpórea (presumivelmente refletindo a depleção da massa muscular) e o período de sobrevivência de pacientes seriamente afetados pelos sintomas da AIDS (7). Estudos feitos por médicos judeus no Gueto de Varsóvia sugerem que a morte por fome, sem complicações por doenças críticas, ocorre quando a quebra de proteínas musculares se torna inadequada para manter a oferta necessária de precursores da gliconeogênese (8). Outro trabalho (9) também concluiu que a depleção da massa muscular é a causa de morte por inanição em humanos.

Músculos e resposta aguda a doenças críticas

O estado de estresse, como os associados com infecções, cânceres avançados e injúrias traumáticas, impõe uma demanda maior de aminoácidos oriundos da quebra de proteínas musculares do que o estado de jejum (10). As respostas fisiológicas necessárias para a recuperação podem incluir a síntese acelerada de proteínas de fase aguda no fígado, síntese de proteínas envolvidas na função imune e síntese de proteínas envolvidas na regeneração de ferimentos.

As demandas por aminoácidos precursores para a síntese dessas proteínas são significantes. Por exemplo, estudos quantitativos de regeneração de lesões sugerem que é necessária a ingestão de três gramas a mais de proteína por quilo por dia para fornecer os precursores necessários para a síntese de proteínas requeridas para a cura normal de um processo de queimadura de 50% do corpo (11). Junto com os contínuos requerimentos de aminoácidos na maioria dos tecidos e requerimentos acelerados por tecidos como as células imunes e fígado, a utilização real de proteínas em pessoas severamente afetadas por queimaduras pode exceder 4 gramas de proteína por quilo por dia. Isso representa quatro vezes ou mais a ingestão normal diária de proteína.

Além disso, o estímulo da glicongeogênese hepática em estados de estresse aumenta a demanda por aminoácidos (12). A quebra de proteínas musculares é estimulada para fornecer aminoácidos abundantes para suprir estas maiores demandas. Esta resposta não é prontamente revertida, mesmo com suporte nutricional agressivo (10). Os indivíduos com reservas limitadas de massa muscular respondem de forma pior ao estresse. Por exemplo, a sobrevivência de queimaduras severas é menor em indivíduos com reduzida massa corpórea magra (13).

A perda de massa muscular também é conhecida por ser prejudicial à sobrevivência de câncer. Por exemplo, em pacientes com câncer de pulmão recebendo radioterapia, a quantidade de proteína corpórea prediz a recorrência da doença. Naquelas pessoas em que a proteína corporal reduziu, a recorrência e, no final, a sobrevivência, foi pior do que em pacientes que foram capazes de manter ou aumentar a massa muscular (14). Apesar de ser possível que a perda muscular ocorra devido à perda de apetite e, dessa forma, menor ingestão de proteínas naqueles mais susceptíveis à recorrência, a relação entre massa muscular e recorrência é impressionante.

Enquanto a massa muscular tem um papel primordial na recuperação de doenças críticas ou traumas severos, a força muscular e a função são centrais para o processo de recuperação. A extensão e duração do enfraquecimento resultado de uma doença crítica é dramática; <50% dos indivíduos empregados antes de entrar em uma unidade de terapia intensiva retorna ao trabalho no primeiro ano após receber alta (15). Extensivas perdas de massa muscular, força e função durante o processo de hospitalização aguda causando debilidade física prolongada são os principais contribuintes para uma recuperação prolongada. Se existir uma deficiência pré-existente de massa muscular antes do trauma, a perda aguda de massa e função muscular pode levar o indivíduo a um limiar que torna a recuperação para a função normal improvável de ocorrer. Por esta razão, >50% das mulheres de mais de 65 anos que quebram o osso do quadril em uma queda não voltam a andar (16).

Papel do músculo em doenças crônicas

As doenças crônicas relacionadas a estilos de vida ruins são responsáveis por mais de dois terços de mortes nos Estados Unidos (17). Estudos populacionais avaliaram dieta e atividade física e mediram índices como lipídios sanguíneos, índice de massa corpórea e biomarcadores ósseos para prever o risco de doenças.

Pouco ou nenhum estudo avaliou a massa muscular ou a função metabólica e física dos músculos para entender o papel dos músculos nestas condições. Entretanto, alterações nos músculos têm um papel importante na maioria das doenças e condições comuns. Doenças cardíacas e cânceres são as principais doenças crônicas registradas nos Estados Unidos (17). Tanto a insuficiência cardíaca como o câncer estão frequentemente associados com a rápida e extensiva perda de massa, força e função dos músculos (caquexia). Com a caquexia associação ao câncer e a doenças cardíacas, a perda de massa muscular é um determinante importante de sobrevivência (14,18). A sarcopenia, perda progressiva de massa e função muscular que ocorre com a idade é uma síndrome comum que tem um efeito devastador na qualidade de vida e sobrevivência (19).

Obesidade e músculo

O potencial papel dos músculos na prevenção da obesidade é subestimado. O desenvolvimento de obesidade resulta de um desequilíbrio energético durante um período prolongado de tempo, o que significa que a ingestão de energia excede os gastos. Um efeito no balanço energético pode ser obtido alterando ou a ingestão ou os gastos de energia.

O gasto total de energia é a soma dos gastos de energia no descanso, do efeito térmico dos alimentos e da energia gasta com atividades. Na maioria das circunstâncias, o gasto de energia no descanso é o maior componente dos gastos totais de energia (20). O gasto de energia relacionado ao metabolismo muscular é o único componente deste gasto de energia no descanso que pode variar consideravelmente.

Os requerimentos metabólicos de descanso de tecidos do baço, cérebro e pele variam pouco sob condições normais por causa das taxas relativamente constantes de massa tecidual e turnover de proteína (balanço entre síntese e degradação de proteínas) (21). Em contraste, grandes variações na massa muscular são possíveis e a taxa de turnover de proteína muscular pode variar bastante.

A síntese e a quebra de proteínas musculares são principalmente responsáveis pelos gastos de energia dos músculos no descanso. Embora a energia do turnover de proteínas do músculo in vivo seja incerta, uma estimativa conservadora pode ser feita com base na síntese de proteínas musculares.

A taxa média fracionária (FSR) em 24 horas (incluindo respostas à alimentação) de proteínas dos músculos é de 0,075%/h (22). A taxa sintética absoluta pode ser calculada como o produto da FSR e da massa muscular. A massa muscular média de homens jovens e saudáveis é de 35 a 50 quilos (22). Em contraste, uma mulher idosa pode ter somente 13 quilos de músculo.

Assim, a síntese de proteína muscular varia de 0,23 a 0,90 kg/dia, dependendo da quantidade de massa muscular. Como 4 moles ATP são utilizados por mole de aminoácidos incorporados na proteína (21) e como a hidrólise de 1 mole de ATP libera 20 kcal (23), a energia liberada por dia como resultado da síntese de proteína muscular pode variar de 485 kcal/dia em uma mulher jovem com boa massa muscular a 120 kcal por dia em uma mulher idosa.

Essas estimativas são consistentes com o aumento observado no gasto energético no descanso durante uma infusão de aminoácidos a uma taxa conhecida para estimular a síntese de proteína muscular (24). Em termos de balanço energético corpóreo, a diferença no gasto de energia no descanso de 365 kcal/dia deriva de uma diferença no turnover de proteína muscular, o que levaria a um ganho ou a uma perda de 47 gramas de massa gorda por dia porque 1 quilo de gordura armazena 7700 kcal. Se a atividade ou a dieta se mantiver constante, isso significará ganho ou perda de 1,4 quilos de massa gorda por mês.

O efeito do balanço de energia é particularmente impressionante quando se percebe que a estimativa acima para gasto de energia associado com o turnover de proteína é provavelmente subestimado, porque a quebra de proteínas também requer a hidrólise de ATP e a energia liberada neste processo é maior do que a contribuição da síntese de proteína para a produção de energia.

É evidente por estas estimativas que, quando uma perspectiva de longo prazo é considerada, mesmo com diferenças relativamente pequenas (isto é, 10 quilos) na massa muscular pode ter um efeito significante no balanço de energia. Cada 10 quilos de diferença na massa magra se traduzem em uma diferença de gasto de energia de 100 kcal/dia, considerando uma taxa constante de turnover de proteína.

Considerando a magnitude dos desequilíbrios de energia que levam a obesidade, é razoável avaliar a situação durante longos períodos de tempo, porque a obesidade frequentemente se desenvolve ao longo de meses ou anos. Uma diferença no gasto de energia de 100 kcal/dia se traduz em 4,7 quilos de massa gorda por ano. Consequentemente, a manutenção de uma grande massa muscular e conseqüente turnover de proteína muscular pode contribuir para a prevenção da obesidade.

Independentemente dos gastos de energia do turnover das proteínas musculares, a obesidade pode se desenvolver se a ingestão de energia for grande o suficiente. A obesidade é clinicamente caracterizada por um aumento desproporcional na massa gorda.

Menos considerado é o fato de que a massa muscular na obesidade também aumenta (25). Apesar de o gasto de energia associado com uma maior massa muscular na obesidade ser insuficiente para compensar a ingestão excessiva de energia, a expansão da massa muscular pode ser capitalizada para facilitar na perda de peso. É evidente pelos cálculos apresentados acima que o estímulo do turnover de proteínas musculares com o aumento da massa muscular pode ter um efeito significante no gasto de energia no descanso e, desta forma, no balanço energético. Isso pode potencialmente ser completado através da nutrição, porque o aumento na disponibilidade de aminoácidos aumenta o turnover das proteínas musculares (26).

Além disso, a energia para fornecer o ATP para o turnover das proteínas musculares é em grande parte derivado da oxidação da gordura, porque este é o substrato preferencial de energia do músculo no descanso (27). Desta forma, quando a síntese de proteínas musculares foi aumentada pela injeção de testosterona em idosos, o aumento na massa muscular magra corpórea ao longo do tempo foi acompanhado por uma redução na massa de gordura (28). Estendendo esta noção para a situação de uma dieta hipocalórica para perda de peso, uma alta porcentagem da proteína da dieta deverá ser usada na deposição de proteínas nos músculos. Recentes trabalhos sobre melhora na composição corpórea durante dietas hipocalóricas para perda de peso, com alto consumo de proteína, suportam a noção de repartição de nutrientes quando o turnover de proteínas é estimulado (29).

Músculos em resistência à insulina e diabetes

A diabetes tipo 2 se desenvolve em estágios. O começo do processo envolve uma menor capacidade da insulina de estimular os músculos a limpar a glicose do sangue. A chamada “resistência à insulina” do músculo é uma marca da síndrome metabólica, que é considerada precursora da diabetes (30). A secreção de insulina é amplificada na fase inicial de resistência à insulina para capacitar o músculo a limpar a glicose do plasma adequadamente para manter concentrações normais de glicose. Como a síndrome metabólica progride para a diabetes, a maior secreção de insulina é incapaz de efetivamente contrabalançar a ineficácia da insulina de estimular a absorção de glicose, resultando em intolerância à glicose. Somente no último estágio da diabetes o pâncreas pede a capacidade de secretar a insulina extra em resposta à hiperglicemia. A interrupção da taxa normal de absorção de glicose pelo músculo é, então, central para o início e progressão da diabetes (31).

Um aumento relativo na gordura corpórea é uma explicação interessante para o declínio na sensibilidade à insulina em indivíduos obesos e idosos. Uma maior porcentagem de gordura corpórea geralmente se traduz em uma maior taxa de aparecimento de ácidos graxos livres no plasma (32) e a relação entre uma disponibilidade elevada destes ácidos graxos e a resistência à insulina tem sido reconhecida desde que o “ciclo glicose-ácido graxo” foi proposto por Randle et al (33) e 1963.

Entretanto, nos últimos anos, tornou-se evidente que as mudanças na função metabólica do músculo por si só têm um papel mais direto na gênese da resistência à insulina do que se achava antes. A hipótese central do ciclo glicose-ácido graxo é que concentrações elevadas de ácidos graxos livres no plasma limitam a absorção de glicose no músculo, inibindo a oxidação da glicose (33).

Desta forma, de acordo com esta teoria, a gênese da resistência à insulina se baseia inteiramente na maior disponibilidade de ácidos graxos livres e no fato de o músculo responder normalmente ao sinal limitando a absorção e oxidação da glicose.

Entretanto, outras pesquisas (34,35) mostram que o ciclo glicose-ácido graxo foi inadequado para explicar a regulação da absorção da glicose pelos músculos em uma situação fisiológica. Particularmente, alterações na função metabólica dentro do músculo significam mais provavelmente o centro da gênese da resistência à insulina.

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_{Baseado no artigo “The underappreciated role of muscle in health and disease“, de Robert R Wolfe, publicado no American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 84, No. 3, 475-482, September 2006.}